抗PD1 PDL1抗體在非小細胞肺癌治療中的研究進展
弓瑾 李建強
[摘要]肺癌是目前世界范圍內最常見的惡性腫瘤，死亡率居所有惡性腫瘤之首，其中非小細胞肺癌所占比例最高。至今為止，非小細胞肺癌的治療方式有限且效果不佳，所以急需一種更為有效的治療方式。近幾年，隨著程序性死亡因子-1（PD-1）及其配體（PD-L1）研究的不斷深入，作用于免疫檢查點的新型治療方案已逐漸應用于臨床，并取得了巨大的成果，其中，PD-1/PD-L1抑制劑的問世則對晚期非小細胞肺癌的治療有極其重要的臨床意義。本文旨在綜述目前常用的PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌中的臨床應用及進展。
[關鍵詞]非小細胞肺癌；程序性死亡因子-1及配體抑制劑；臨床應用；應用進展
[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（c）-0029-04
[Abstract]Lung cancer is the most common malignant tumor in the world，and the mortality of lung cancer still is the first in all of tumors.Non-small cell lung cancer has a large proportion of the lung cancer.However，the current treatments for non-small cell lung cancer are limited and ineffective.Therefore，it is urgent to find a more effective treatment for non-small cell lung cancer.Programmed death-1 （PD-1） and its ligand，an important immunosuppressive molecule，whose ligand is PD-L1，has been discovered for over 20 years.In recent years，with the deepening research of programmed death-1（PD-1） and its ligand （PD-L1），the new treatment methods on the immune checkpoint has been gradually applied in clinical and gotten great achievements.Among them，the PD-1/PD-L1 inhibitors used to treat non-small cell lung cancer that have been significant clinical effect for the advanced patients.This paper reviewed the clinical effect and application of PD-1/PD-L1 inhibitors used commonly for non-small cell lung cancer.
[Key words]Non-small cell lung cancer；PD-1/PD-L1 inhibitors；Clinical effect；Clinical application
肺癌是目前世界范圍內最常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌約占肺癌患者的80%～85%[1]。雖然目前肺癌治療的研究在不斷地深入，但肺癌患者的死亡率依然居所有惡性腫瘤之首，其中非小細胞肺癌的患者死亡率最高[2]。目前非小細胞肺癌的治療方式主要有手術、放療和化療，但治療效果不佳，患者接受治療后遠期生存率仍處于較低的水平[3]。多數非小細胞肺癌患者在確診時已處于晚期或發生轉移，且部分患者常伴有其他難治性疾病，失去手術治療的機會，預后更差。
對早期非小細胞肺癌患者，常規治療方式主要為手術切除聯合放、化療，而對晚期患者，目前治療方式主要為化療。非小細胞肺癌的傳統一線治療方案是細胞毒類藥物聯合含鉑類藥物，此方案中位生存期為8～12個月[4-5]。多西他賽作為二線用藥，適用于以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者[6-8]。雖然大多數非小細胞肺癌患者在行放、化療后病情有所改善，但因疾病進展迅速，總體療效仍不理想。近幾年，隨著對程序性死亡因子-1（Programmed death-1，PD-1）的深入研究，及PD-1/PD-L1抑制劑的問世，作用于免疫檢查點的新型治療方案已逐漸應用于臨床，并取得了巨大的成果[9]。
1 PD-1/PD-L1概述
PD-1最初是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到，故得其名。PD-1主要表達于多種免疫細胞，如T細胞表面和初級B細胞表面，在這些細胞的分化和凋亡中發揮作用。PD-1有兩個配體，分別是PD-L1和PD-L2，屬于B7家族蛋白，主要表達于腫瘤細胞和樹突狀細胞。初始T細胞的活化需要兩個不同的細胞外信號的共同刺激，其中第二信號為共刺激分子，B7家族即為其中之一。PD-1與PD-L1相互作用可抑制機體的免疫反應[10]。有大量文獻報道在非小細胞肺癌的腫瘤細胞中存在PD-L1的表達，因此，通過阻斷PD-1/PD-L1的結合可恢復免疫細胞對腫瘤的有效免疫應答[11]。
2 PD-1/PD-L1抑制機體免疫反應的作用機制
免疫系統發揮抗癌作用是一個多步驟的過程，很大一部分是通過CD8+細胞毒性T細胞進行調節，但多種因素作用于這個過程的各個環節則推動或抑制了免疫功能[12-13]。其中，PD-1/PD-L1在腫瘤微環境中屬于抑制免疫反應的重要因素，因此，如何抑制PD-1/PD-L1對腫瘤的治療具有直接和現實的意義[14-15]。目前已有大量文獻研究證明PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌中可啟動免疫系統的免疫應答從而起到對抗腫瘤的作用。任何一種類型的腫瘤都可伴隨炎癥反應或非炎癥反應[16]。特定的腫瘤類型一般表現為特定的免疫反應，例如黑色素瘤、肺癌、腎癌和移行細胞癌一般伴隨炎癥反應，而結直腸癌和胰腺癌則一般不伴隨炎癥反應[17-20]。其中，伴隨炎癥反應的免疫反應的共同特點包括密集的CD8+細胞毒性T細胞滲入、廣泛的趨化因子、PD-L1的表達、IFN-1和高表達的IFN-r基因[16，21]。目前有一種假設認為伴隨腫瘤的炎癥反應中存在一種因果關系：CD8+細胞毒性T細胞識別癌癥相關抗原，誘導產生IFN-г，最終導致PD-L1在相鄰的腫瘤浸潤的免疫細胞上表達，在某些情況下，也可表達在腫瘤細胞上[22-23]。CD8+T細胞表達的PD-1可以抑制T細胞受體信號，所以PD-L1可通過其受體PD-1和B7.1作為一種負性反饋調節器。因此，伴隨腫瘤的炎癥反應是通過已有的CD8+細胞毒性T細胞與腫瘤細胞相互作用建立一種抗癌免疫機制，而腫瘤細胞內PD-L1的表達則抑制該機制的建立。
3目前臨床用于治療非小細胞肺癌的PD-1/PD-L1抑制劑及面臨的問題
目前由于靶向藥物本身的毒性、應用靶向藥物后的治療效果不佳及腫瘤對靶向藥物的耐藥性，大多數治療非小細胞肺癌的新型靶向藥物較難應用于臨床或臨床試驗取得理想的效果[24-25]。此外，這些靶向藥物在單獨治療非小細胞肺癌時，其生存率對多西他賽無明顯優勢。因此非小細胞肺癌的治療藥物更需要盡快研發。目前一些PD-1與PD-L1的單克隆抗體靶向藥物已經應用于臨床，而另一部分藥物仍處于臨床試驗階段。
3.1 Nivolumab
Nivolumab是一種美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的用于治療非小細胞肺癌的人體免疫球蛋白（IgG4）抗PD-1的單克隆靶向藥物，主要用于單一化療或聯合其他化療藥物治療[26]。目前，進展期非小細胞肺癌在使用含鉑類的標準一線化療方案失敗后，可使用Nivolumab作為二線治療藥物。Brahmer等[27]隨機選取了272例經過鉑類一線化療失敗的非小細胞肺癌患者，將其分為兩組，一組使用Nivolumab（3 mg/kg，每2周使用），另一組使用多西他賽（75 mg/m2，每3周使用），結果顯示相較于多西他賽，使用Nivolumab有更長的中位生存期（9.2個月 vs. 6個月，HR=0.59，P<0.001）和更高的客觀緩解率（20% vs. 9%）。而就安全性來說，Nivolumab比多西他賽則有更低的3級或4級化療相關不良事件（7% vs. 55%）。Borghaei等[28]在一個Ⅲ期臨床試驗選取582例進展期非小細胞肺癌患者也顯示了相似的結果，相較于多西他賽，Nivolumab有更長的總生存期（12.2個月vs. 9.4個月，HR=0.73，P=0.002）。而對于經過多種方案治療后的進展期非小細胞肺癌患者，有研究顯示單獨使用Nivolumab的緩解率為14.5%[29]。而且，這些研究結果還有實際意義，因為即使腫瘤患者中PD-L1不表達，這些患者使用該藥物后仍可有緩解。
Nivolumab在治療非小細胞肺癌的療效得到充分肯定，但尚存在很多問題需進一步的研究及探索，如用于一線治療，與傳統化療方案比較能否勝出；Nivolumab能否與其他治療手段及治療藥物聯合應用；其方案如何制定；PD-L1的表達是否可以預測療效；是否可以聯合兩種免疫檢驗點抑制劑等。
3.2 Pembrolizumab
Pembrolizumab是另一種用于治療非小細胞肺癌的人體免疫球蛋白（IgG4）抗PD-1的單克隆靶向藥物。Edward等[30]評估了一批非小細胞肺癌患者（其中一部分人以前接受過治療，一部分人沒有接受過治療），讓其接受不同劑量抗PD-1抑制劑Pembrolizumab的治療。在10 mg/kg（2周或3周）或2 mg/kg（每3周）的劑量下，Pembrolizumab的副作用可忽略并能產生持久的療效。發現，在給予10 mg/kg 2周與10 mg/kg 3周的劑量的患者中，在療效或副作用方面沒有顯著差異。在具有相似療效的劑量中，通常建議使用最低劑量。在未經治療的和治療過的患者中，有超過50%的患者獲得更好的療效和更長的總生存期，這表明PD-L1通路可以作為一個治療靶點[21，31-32]。另外，PD-L1表達也可識別Pembrolizumab來發揮作用，腫瘤細胞中存在的CD8+T細胞和細胞因子可作為PD-L1的補充來識別Pembrolizumab[33-34]。
總之，Garon等[30]已證明了在之前接受過治療和未接受治療的非小細胞肺癌患者使用Pembrolizumab的有效性和安全性，且PD-L1表達的前瞻性試驗是可行的，并且回顧性地分析了患者臨床受益于Pembrolizumab的治療。目前正進行隨機臨床試驗，該藥物也正在評估，并與其他試劑相結合，以期更快的應用于非小細胞肺癌的治療中。
3.3 Atezolizumab
Atezolizumab是一種程序性死亡配體（PD-L1或CD274抗原）的單克隆抗體靶向藥物，是由Genentech開發的用于各種血液系統惡性腫瘤和實體瘤的治療。它在美國已被批準作為移行細胞癌的二線治療，作為非小細胞肺癌的二線治療正在進行臨床實驗[35]。在之前治療非小細胞肺癌隨機Ⅱ期實驗中，相較于多西他賽每3周75 mg/m2，Atezolizumab 1200 mg 3周可顯著提高生存率。在隨訪了13個月的患者中，相對于多西他賽組9.7個月的治療生存期（n=143；P=0.04）， Atezolizumab組的治療生存期為12.6個月（n=144），同時，無進展生存期是2.7和3個月，每組中有15%的患者達到了可觀的療效[36]。腫瘤細胞或免疫細胞中PD-L1的高水平表達明顯改善了總生存期。接受Atezolizumab和多西他賽治療的腫瘤細胞（≥50%的PD-L1表達細胞）患者或免疫細胞（≥10%的PD-L1表達細胞）患者，中位總生存期為15.5個月和11.1個月，說明與多西他賽相比，接受Atezolizumab的患者有更長的總生存期。 一個正在進行的Ib期研究發現采用Atezolizumab 每3周15 mg/kg聯合標準化療（卡鉑+紫杉醇、培美曲塞或清蛋白結合型紫杉醇4～6周期）治療晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的客觀緩解率為67%，表明Atezolizumab單用或聯合標準化療均有較高的客觀緩解率及較長的總生存期。
3.4目前面臨的問題
因腫瘤免疫藥物使用后有些代表性的反應特征，如延遲反應，部分患者治療反應或疾病穩定出現時間晚，甚至出現在按照傳統評價治療進展后；持久的臨床獲益：治療終止后仍可繼續獲得療效并長期生存，這些都可能引起目前臨床試驗中PD-1/PD-L1抑制劑的有效性有所下降，因此需要進行更長時間的隨訪，評估或尋找相關的免疫特異性研究終點來評估療效。
4展望
免疫抑制劑的應用是近年來出現的最激動人心、最有希望攻克晚期腫瘤的治療方案。PD-1/PD-L1的發現已經有20多年，大量研究證實了PD-1/PD-L1抑制劑在治療大范圍的實體瘤和血液系統的惡性腫瘤有著重要的臨床意義，在治療癌癥方面提供了一個新的手段。PD-1/PD-L1抑制劑已經迅速確立了作為非小細胞肺癌二線治療的標準治療的地位。此外，最近的腫瘤免疫學的基礎研究證實了PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤的免疫監視、免疫編輯、免疫逃逸中發揮著重要作用[37]。然而，PD-1/PD-L1抑制劑仍處于起步階段，目前正在進行大量的臨床試驗，探索能夠優化預后、預測療效、克服耐藥性的方案。這些研究的結果將有助于指導臨床醫師如何更好地將PD-1/PD-L1抑制劑應用到非小細胞肺癌的治療中，使患者獲得最優的治療效果。
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